Список сокращений
АНТЖК: Апикальный натрий-зависимый транспортер желчной кислоты
ХГД: Хологенная (желчная) диарея
ЭНПЖ: Экзокринная недостаточность поджелудочной железы
ТФМ: Трансплантация фекальной микробиоты
ЖКТ: Желудочно-кишечный тракт
ВЗК: Воспалительное заболевание кишечника
СРК: Синдром раздраженного кишечника
КЖК: Короткоцепочечные жирные кислоты
SIBO/СИБР: Синдром избыточного бактериального роста
ARD/ГЭРБ: Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Смотрите также:
В результате значительной роли метаболитов микробиального происхождения для здоровья хозяина важно понимать метаболические последствия желудочно-кишечных заболеваний и дисбиоза. Несколько исследований выявили некоторые метаболиты, которые изменяются при заболеваниях ЖКТ. Благодаря сложной взаимосвязи между кишечной абсорбцией и микробиальным метаболизмом, точная причина изменения концентрации метаболитов в сыворотке крови часто не известна, но лучшее понимание физиологических процессов полезно для возможно точного определения специфических заболеваний. Пример такого подхода – это измерение содержания кобаламина и фолатов в сыворотке крови, в том числе при незначительных воспалениях кишечника, экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭНПЖ) и кишечных дисбиозах (SIBO/ARD) [4]. В зависимости от места всасывания специфические изменения содержания кобаламина и фолатов в сыворотке крови могут дать информацию о локализации и, возможно, тяжести кишечного заболевания.
Нарушение метаболизма желчных кислот в кишечнике является важным фактором воспаления ЖКТ у людей с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) и инфицированием C. difficile, при этом терапевтическая коррекция изменения концентрации желчных кислот ведет к снижению воспаления кишечника.
Неконъюгированные желчные кислоты токсичны для эпителия кишечника, что может привести к возрастанию проницаемости стенки кишки. Кроме того, изменение пула желчных кислот ведет к нарушению всасывания жиров в тонком отделе. Первичные желчные кислоты (холевая, хенодезоксихолевая) преобразуются во вторичные желчные кислоты (дезоксихолевая, литохолевая) исключительно под действием кишечной микробиоты. Такие бактерии как Clostridium scindense и C. hiranois проявляют 7- альфа-дегидроксилазную активность, приводящую к 7-альфа-дегидроксилированию и биотрансформации первичных желчных кислот во вторичные. Это является очевидным доказательством того, что изменение метаболизма желчных кислот ведет к мальабсорбции желчных кислот и, следовательно, является частой причиной диареи у людей [6,7].
Хологенная (желчная) диарея (ХГД) может возникать по различным причинам. Хологенная диарея Типа 1 развивается в результате мальабсорбции желчных кислот, которая, в свою очередь, может возникать вторично вследствие резекции подвздошной кишки или ее воспаления. Тип 2 возникает вследствие идиопатической мальабсорбции желчных кислот, как правило, в результате нарушения ингибирования обратной связи синтеза желчных кислот в печени из-за нарушения выработки эндокринного фактора роста фибробластов (FGF 19) в подвздошной кишке. Тип 3 хологенной диареи развивается вторично вследствие различных заболеваний ЖКТ, включая дисбиоз тонкого отдела кишечника, лучевую энтеропатию, глютеновая болезнь и хронический панкреатит. Существует предположение, что около 30% людей с синдромом раздраженного кишечника (СРК) и 40% пациентов c болезнью Крона имели признаки хологенной диареи. У людей с СРК разрушение апикального натрий-зависимого транспортера желчной кислоты (АНТЖК) в подвздошной кишке ведет к снижению реабсорбции желчных кислот в тонком кишечнике, которая приводит к возрастанию первичных желчных кислот в толстом отделе, что является причиной секреторной диареи. Интересно, что применение глюкокортикостероидов вызывает увеличение выработки АНТЖК в тонком кишечнике, что возможно снижает мальабсорбцию желчных кислот и признаки диареи.
Другой причиной ХГД может быть дисбиоз. В недавних исследованиях у людей, ВЗК было ассоциировано с мальабсорбцией желчных кислот [5]. Первичные фекальные желчные кислоты были значительно повышены при остром ВЗК, между тем как уровень вторичных фекальных желчных кислот был значительно снижен при ВЗК в сравнении со здоровой контрольной группой [5]. Это изменение метаболизма желчных кислот было связано с дисбиозом, который присутствовал у пациентов с ВЗК и предрасполагал к снижению разновидностей бактерий, участвующих в 7-альфа-гидроксилировании. Предварительные данные у собак с хронической энтеропатией предполагают нарушение превращения первичных желчных кислот во вторичные с помощью бактерий [8]. Другое исследование сообщает изменение пула фекальных желчных кислот у собак с хронической энтеропатией, измеренных методом газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ГХ-МС) (неопубликованные исследования). Образцы фекалий были собраны у здоровых собак (n=13) и собак с хронической энтеропатией (n=13), подтвержденной биопсией. Отмечалось выраженное снижение вторичных желчных кислот, литохолевой и дезоксихолевой, уровень которых был значительно снижен у собак с хронической энтеропатией по сравнению со здоровыми животными. Установлена значимая корреляция между повышением индекса дисбиоза и нарушением метаболизма желчных кислот. В результате этого можно предположить, что дисбиоз кишечника у собак, наблюдаемый при хронических энтеропатиях, также приводит к снижению разновидностей бактерий с 7-альфа-дегидроксилазной активностью, как это установлено у людей.
Другое недавнее исследование выявило мальабсорбцию желчных кислот у собак с хронической диареей [9]. Авторы измеряли содержание в сыворотке 7-альфа-гидрокси-4-холестен-3,1 (С4) как возможного маркера мальабсорбции желчных кислот. С4 - промежуточное звено в биохимическом синтезе желчных кислот из холестерола, и содержание его в сыворотке крови отражает синтез желчных кислот. Увеличение в сыворотки крови С4 указывает на мальабсорбцию желчных кислот у людей с хронической диареей, и эти пациенты хорошо отвечали на применение адсорбентов желчных кислот (например, холестирамина) [6]. В исследованиях Кента с соавторами, сывороточный С4 измерялся у 17-ти собак с хронический диареей и у 20-ти контрольных животных. В 11-ти случаях было диагностировано ВЗК. Хотя не было выявлено значимых различий уровня С4 в сыворотке крови в обеих группах, у трех собак из первой группы выявлено превышение пороговых значений, установленных у 20-ти собак второй группы (здоровых). Одна собака частично отреагировала на пробу с адсорбентами желчных кислот, холестирамином, в комбинации с диетотерапией. Авторы предполагают, что мальабсорбция желчных кислот может иметь соответствующие клинические расстройства у собак с хронической диареей.
Препаратами выбора у людей с хологенной диареей (ХГД) являются адсорбенты желчных кислот. В недавнем исследовании, пациенты с диагностированной ХГД, наблюдались все время в течение нескольких лет. Из них у 38 %, кто получал адсорбенты желчных кислот длительно, частота стула уменьшилась с семи до трех раз в день. Напротив, пациенты, прекратившие лечение адсорбентами желчных кислот, не имели изменения частоты стула.
Недавнее исследование показало возрастание уровня сывороточного D-лактата у кошек с различными желудочно-кишечными заболеваниями [10]. D-энантиомеры молочной кислоты обычно не встречаются в каких-либо заметных количествах в сыворотке млекопитающих. Повышение в сыворотке D-лактата у кошек с желудочно-кишечными заболеваниями, возможно, происходит вследствие расстройства кишечной микробиоты и возрастания продукции D-лактата бактериями. Было установлено, что D-лактат приводил к появлению неврологических симптомов у некоторых кошек [11].
Отдельные примеры, описанные выше, показывают, что изменение микробиоты приводит к системным метаболическим последствиям. Однако для оценки других метаболитов требуются более глубокие исследования. В более поздних исследованиях проводилось нецелевое изучение метаболомики и измерялось несколько сотен метаболитов в сыворотке и фекалиях собак с желудочно-кишечными заболеваниями. В другом исследовании оценивали метаболический профиль в сыворотке крови у собак с идиопатическим ВЗК до и после лечения. Были взяты пробы сыворотки и фекалий от здоровых собак (n=10) и от собак с ВЗК (n=12) до и через 21 день после стандартной медикаментозной терапии (например, элиминирующая диета, и назначение противовоспалительных препаратов). В общей сложности 359 метаболитов сыворотки крови подверглись селективному скринингу с помощью масс-спектрометра GC-TOF/MS.12 Концентрация в сыворотке крови 3-гидроксибутирата, гексуроновой (галактуроновой) кислоты, рибозы, глюконовой кислоты, лактона, были в избыточном количестве у собак с ВЗК. Эти метаболиты связаны с пентознофосфатным путем окисления глюкозы и указывают на наличие оксидативного (окислительного) стресса у собак с ВЗК. В общей сложности 797 метаболитов было проанализировано с помощью различных масс-спектрометров. Выраженные изменения были выявлены в различных метаболических путях. Собаки с ВЗК имели нарушение метаболизма короткоцепочечных жирных кислот (снижение пропионата), нарушение метаболизма желчных кислот, нарушение гликолиза и нарушение синтеза индола из триптофана. Более того, маркеры окислительного стресса имели выраженные изменения в пробах фекалий от собак с ВЗК. Среди компонентов окислительно-восстановительных реакций, действующих в полости ЖКТ, цистин, цистеин-С-сульфат и цистеин были повышены при ВЗК. Хотя дисульфид глутатиона и глутатион не были определены, 5-оксипролин был повышен вместе c гамма-глутаминовыми аминокислотами. Изменения компонентов гамма-глутаминового цикла может предрасполагать к секвестрации внутриклеточного глутатиона энтероцитами и бактериями в просвете кишки вследствие окислительного стресса, вызванного обилием лейкоцитов и образованием активных форм кислорода. Нарушение окислительно-восстановительного равновесия дополнительно поддерживалось увеличением окислительно-восстановительной пары цистин/цистеин.
Использование антибиотиков, однако, оказывает выраженное действие на кишечную микробиоту и может разрушить микробиальную экосистему при длительном применении и вызвать дисбиоз у собаки после антибиотиков. В одном исследовании изучали фекальную микробиоту у здоровых людей, выявлено поражение около 30-ти % бактериальных таксонов, некоторые из них не восстанавливались на протяжении шести месяцев [18]. Аналогично, назначение тилозина на 14 дней приводило к заметным изменениям микробиоты тощей кишки у собак, с угнетением некоторых групп более 14-ти дней, то есть дольше, чем составил период самого исследования [19]. Недавние контрольные исследования дают высокую оценку тому, что антибиотики приводят к тяжелым повреждениям основных путей метаболизма, включая метаболизм желчных кислот и возрастание окислительного стресса [20]. Более того, эти метаболические изменения связаны с клиническими признаками желудочно-кишечных заболеваний в подгруппе животных. Например, назначение метронидазола здоровым собакам на 14 дней приводило к развитию диареи у 9-ти из 16-ти животных на фоне всего курса метронидазола, которая прекращалась после отмены препарата [21]. Аналогично, у 13-ти из 18-ти собак, которые получали линкомицин внутримышечно, развивалась диарея [22]. Также в недавнем исследовании, где 34 кошки получали амоксициллин с клавулановой кислотой дважды в день в течение 7-ми дней, показано, что у большинства животных появились клинические признаки желудочно-кишечного заболевания с ухудшением копрологических показателей [23]. Новые эпидемиологические исследования из гуманной медицины показали, что антибиотикозависимый дисбиоз в раннем детстве имеет клиническое значение как один из главных факторов риска развития хронических заболеваний, например, аллергии и ВЗК [24]. Следовательно, использование антибиотиков и их возможные побочные эффекты требуют внимательного изучения у собак и кошек.
Трансплантация фекального микробиома (ТФМ) успешно применяется у людей с рецидивирующей инфекций C.difficile, и приводит к нормализации микробиоты кишечника. Исследования показали, что эта процедура, как правило, безопасна и эффективна примерно в 90% случаев у пациентов с рецидивирующей или антибиотикорезистентной инфекций C. difficile, и приводит к разрешению клинических признаков в течение 1-2-х дней применения. ТФМ также может использоваться при ВЗК, СРК, идиопатических запорах, и других не гастроинтестинальных заболеваниях у людей, но вероятность успеха значительно ниже, чем при C.difficile инфекции. Возможно, это связано с различиями в патофизиологии этих заболеваний. Хотя C. difficile инфекция - это классический дисбиоз, ВЗК имеет комплексную многофакторную природу, и дисбиоз лишь часть этого воспалительного процесса. Однако недавно появились анекдотические отчеты одного исследования, указывающего, что ТФМ может приводить к нарастанию клинических признаков и дисбиозу в некоторых подгруппах пациентов с хронической энтеропатией. К сожалению, в нем отсутствуют диагностические тесты, доступные для того, чтобы определить, каким пациентам показана ТФМ. Более того, в исследовании не представлены утвержденные протоколы ТФМ. Некоторые авторы проводят ТФМ через назогастральный зонд, хотя другие проводят ТФМ путем введения микробиоты в толстый отдел кишечника через клизму. Одно исследование описывает использование ТФМ у собак с устойчивой диареей с помощью клизмы без седации животных [25]. Протокол предписывает объем стула донора от 0,5 до 5 гр. на кг массы тела пациента, его смешивают с 60 мл раствора натрия хлорида высокой концентрации. Затем гомогенную смесь аспирируют через катетер в шприц объемом 60 мл и прикрепляют красный резиновый катетер, который помещается в прямую кишку, и фекальный микробиот подается из клизмы. ТФМ повторяли до трех раз каждые три-четыре недели у некоторых пациентов.
Другое недавнее небольшое исследование по ТФМ описывает трех собак с хронической энтеропатией, у двух из них она была тилозин-обусловленной [26]. Все три собаки показали немедленное снижение индекса дисбиоза [27], но после трех недель дисбиоз рецидивировал у одной собаки, у нее также наблюдалось сохранение клинических признаков. У остальных двух собак с тилозин-обусловленной диареей, отмечалось частичное улучшение клинической картины заболевания. Эти исходные данные предполагают возможность применение ТФМ у пациентов с хронической энтеропатией, но необходимы более глубокие исследования для прояснения клинического использования ТФМ в медицине мелких домашних животных.
Автор перевода: Наталья Анисимова - ветеринарный врач-терапевт, кардиолог, врач визуальной диагностики, кандидат ветеринарных наук, СВК Свой Доктор, Москва.
Смотрите также:
